Pada bulan November 2000, Pence dipilih ke Dewan Perwakilan Rakyat Amerika Syarikat di Daerah Kongres Kedua Indiana selepas enam tahun penyandangnya David M. McIntosh (1995-2001) memilih untuk bertanding sebagai Gabenor Indiana.

Pada 8 November 2006, Pence mengumumkan pencalonannya untuk pemimpin Parti Republikan (pemimpin minoriti) di Dewan Perwakilan Rakyat Amerika Syarikat. Pence juga dipunyai oleh Kaukus Kongres Internet, Kaukus Pemuliharaan Antarabangsa, dan Kaukus Ahli Sukan. Selepas pilihan raya November 2010, Pence mengumumkan bahawa beliau tidak akan bertanding untuk dipilih semula sebagai Pengerusi Persidangan Republikan. Pada 5 Mei 2011, Pence mengumumkan bahawa beliau akan mendapatkan pencalonan Republikan untuk Gabenor Indiana pada tahun 2012. Beliau menjawat jawatan itu hingga tahun 2013.